УДК 612.062+612.015
DOI: 10.33910/2687-1270-2020-1-4-303-316
DOI: 10.33910/2687-1270-2020-1-4-303-316
С. Е. Жуйкова
Институт физиологии им. И. П. Павлова РАН, 199034, Россия, Санкт-Петербург, наб. Макарова, д. 6
Институт физиологии им. И. П. Павлова РАН, 199034, Россия, Санкт-Петербург, наб. Макарова, д. 6
Аннотация.
Глипролины (короткие пролин и глицин, содержащие пептиды)—новый тип регуляторных пептидов, представляющий интерес как с точки зрения фундаментальной физиологии, так и для их использования в медицинских целях. Основное преимущество глипролинов—их относительная устойчивость к биодеградации и интегративность воздействия на организм. Первоначально последовательность аминокислот Pro-Gly-Pro (PGP) была использована для повышения устойчивости такого нестабильного invivo пептида, как адренокортикотропный гормон. Изучение собственных свойств PGP, а также его возможных метаболитов— GP и PG, показало, что все три пептида обладают широким спектром физиологических эффектов. В настоящее время биологическая активность показана также для N-ацетилированного PGP, циклического пролил-гидроксипролина, циклопролилглицина, ди-, три- и тетрапептидов, содержащих пролин и глицин с дополнительным включением аргинина или лейцина в различных положениях, N-концевого фрагмента инсулиноподобного фактора роста-1— Gly-Pro-Glu. Полученные данные позволили выделить короткие пролин- и глицинсодержащие пептиды в отдельный класс регуляторных пептидов—глипролины. Были обнаружены эндогенные PGP и циклопролилглицин. Их наиболее вероятными источниками в организме считаются коллаген и инсулиноподобный фактор роста-1. Глипролины обладают нейропротекторным эффектом, защищают слизистую оболочку желудка от повреждений, регулируют процессы воспаления и регенерации, положительно влияют на гемостаз, проявляют гиполипидемическое и нормогликемическое действие. В статье обсуждаются физиологические эффекты глипролинов, их возможные эндогенные и экзогенные источники, механизмы действия и перспективы использования в медицине.
Ключевые слова: глипролины, воспаление, регенерация, гастропротекторное действие, нейропротекторное действие, гиполипидемическое действие, нормогликемическое действие.
Глипролины (короткие пролин и глицин, содержащие пептиды)—новый тип регуляторных пептидов, представляющий интерес как с точки зрения фундаментальной физиологии, так и для их использования в медицинских целях. Основное преимущество глипролинов—их относительная устойчивость к биодеградации и интегративность воздействия на организм. Первоначально последовательность аминокислот Pro-Gly-Pro (PGP) была использована для повышения устойчивости такого нестабильного invivo пептида, как адренокортикотропный гормон. Изучение собственных свойств PGP, а также его возможных метаболитов— GP и PG, показало, что все три пептида обладают широким спектром физиологических эффектов. В настоящее время биологическая активность показана также для N-ацетилированного PGP, циклического пролил-гидроксипролина, циклопролилглицина, ди-, три- и тетрапептидов, содержащих пролин и глицин с дополнительным включением аргинина или лейцина в различных положениях, N-концевого фрагмента инсулиноподобного фактора роста-1— Gly-Pro-Glu. Полученные данные позволили выделить короткие пролин- и глицинсодержащие пептиды в отдельный класс регуляторных пептидов—глипролины. Были обнаружены эндогенные PGP и циклопролилглицин. Их наиболее вероятными источниками в организме считаются коллаген и инсулиноподобный фактор роста-1. Глипролины обладают нейропротекторным эффектом, защищают слизистую оболочку желудка от повреждений, регулируют процессы воспаления и регенерации, положительно влияют на гемостаз, проявляют гиполипидемическое и нормогликемическое действие. В статье обсуждаются физиологические эффекты глипролинов, их возможные эндогенные и экзогенные источники, механизмы действия и перспективы использования в медицине.
Ключевые слова: глипролины, воспаление, регенерация, гастропротекторное действие, нейропротекторное действие, гиполипидемическое действие, нормогликемическое действие.
Введение
В мире ежегодно проводится большое число исследований физиологической активности различных эндогенных и искусственно синте- зированных пептидов. Особое вниманиек ре- гуляторным пептидам(РП) вызвано в первую очередь их интегративным воздействием на организм. Показано, что биологическая актив- ность РП связанас регуляцией практически всех физиологических функций.Почти каждый РП участвует в контроле от 3 до 20 биохимических и физиологических процессов, модулирует ак- тивность от 3 до 5 другихРП, входит в одну или несколько каскадных цепей индукционных воз- действий (Хавинсон2020; Koroleva, Ashmarin 2002; Sikiric et al. 2016). Для некоторых олиго- пептидов методом молекулярного моделирова- ния показанаспособность взаимодействовать с гистонами, что, возможно, изменяетдоступ- ность генов для транскрипции (Кузник и др. 2019).
Применение пептидных препаратов в меди- цине обычно ограничивается их быстрой биодеградацией в организме. В связи с этим перед исследователями всегда остро стоит вопрос повышения их стабильности. При решении этого вопроса разработчики одного из ноотроп- ных пептидных препаратов приняли во внима- ние знание о том, что многие экзо-и эндопеп- тидазы не расщепляют последовательности, обогащенные пролиновыми остатками. Для повышения устойчивости такого неста- бильногоin vivo пептида, как адренокортико- тропный гормон (АКТГ), к С-концу его фраг- мента АКТГ4-7 (Met-Glu-His-Phe, MEHF) была присоединена последовательность аминокислот Pro-Gly-Pro (PGP). Наличие этой последователь- ности существенно увеличило время жизни пептида в организме и позволило оптимально решить проблему реализации его терапевтиче- ского потенциала, что привело к созданию ле- карственного препарата, получившего название
«Семакс» (MEHFPGP)(Ашмарин и др. 1997).
Всестороннее изучение действия семакса включало в себя также исследование биологи- ческих эффектов его возможных метаболитов, образующихся в организме: PGP, Pro-Gly (PG) и Gly-Pro (GP), что привело к довольно неожи- данному результату. Оказалось, что все они имеют собственные, причем очень разнообраз- ные физиологические эффекты, которые будут описаны ниже. Кроме того, структурное сходство пролина с пирацетамом побудило к исследова- нию дипептидных аналогов последнего и обна- ружению собственной антиамнестической активности у циклопролилглицина (cPG) (Gu- dasheva et al. 1996).Это позволило академику РАМН Игорю Петровичу Ашмарину (1925–2007) говорить о возможном выделении коротких пептидов, содержащихостатки пролина и глицина, в особый класс РП, которые были названы глипролинами (Ашмарин и др. 1998; 2003).
Анализ прогресса в исследовании физио- логических эффектов глипролинов, их возмож- ных механизмов действия и перспективы использования в медицинеявляется целью на- стоящего обзора.
В мире ежегодно проводится большое число исследований физиологической активности различных эндогенных и искусственно синте- зированных пептидов. Особое вниманиек ре- гуляторным пептидам(РП) вызвано в первую очередь их интегративным воздействием на организм. Показано, что биологическая актив- ность РП связанас регуляцией практически всех физиологических функций.Почти каждый РП участвует в контроле от 3 до 20 биохимических и физиологических процессов, модулирует ак- тивность от 3 до 5 другихРП, входит в одну или несколько каскадных цепей индукционных воз- действий (Хавинсон2020; Koroleva, Ashmarin 2002; Sikiric et al. 2016). Для некоторых олиго- пептидов методом молекулярного моделирова- ния показанаспособность взаимодействовать с гистонами, что, возможно, изменяетдоступ- ность генов для транскрипции (Кузник и др. 2019).
Применение пептидных препаратов в меди- цине обычно ограничивается их быстрой биодеградацией в организме. В связи с этим перед исследователями всегда остро стоит вопрос повышения их стабильности. При решении этого вопроса разработчики одного из ноотроп- ных пептидных препаратов приняли во внима- ние знание о том, что многие экзо-и эндопеп- тидазы не расщепляют последовательности, обогащенные пролиновыми остатками. Для повышения устойчивости такого неста- бильногоin vivo пептида, как адренокортико- тропный гормон (АКТГ), к С-концу его фраг- мента АКТГ4-7 (Met-Glu-His-Phe, MEHF) была присоединена последовательность аминокислот Pro-Gly-Pro (PGP). Наличие этой последователь- ности существенно увеличило время жизни пептида в организме и позволило оптимально решить проблему реализации его терапевтиче- ского потенциала, что привело к созданию ле- карственного препарата, получившего название
«Семакс» (MEHFPGP)(Ашмарин и др. 1997).
Всестороннее изучение действия семакса включало в себя также исследование биологи- ческих эффектов его возможных метаболитов, образующихся в организме: PGP, Pro-Gly (PG) и Gly-Pro (GP), что привело к довольно неожи- данному результату. Оказалось, что все они имеют собственные, причем очень разнообраз- ные физиологические эффекты, которые будут описаны ниже. Кроме того, структурное сходство пролина с пирацетамом побудило к исследова- нию дипептидных аналогов последнего и обна- ружению собственной антиамнестической активности у циклопролилглицина (cPG) (Gu- dasheva et al. 1996).Это позволило академику РАМН Игорю Петровичу Ашмарину (1925–2007) говорить о возможном выделении коротких пептидов, содержащихостатки пролина и глицина, в особый класс РП, которые были названы глипролинами (Ашмарин и др. 1998; 2003).
Анализ прогресса в исследовании физио- логических эффектов глипролинов, их возмож- ных механизмов действия и перспективы использования в медицинеявляется целью на- стоящего обзора.
Семейство глипролинов, их возможные экзогенные и эндогенные источники
Первоначально в группу глипролинов пред- лагалось включить короткие пептиды, содер- жащие пролин и глицин и имеющие широкий спектр биологической активности: PGP, GP, PG, cPG (Ашмарин и др. 1998; 2003). Сейчас список пептидов, которые, вероятно, можно отнести к семейству глипролинов, расширяется. Соб- ственные физиологические эффекты были об- наружены у N-ацетилированного PGP (Ас-PGP) (Pfister et al. 1995;1998; Braber et al. 2011;Kwon et al. 2017; 2019).Предлагается называть арги- нинсодержащими и лейцинсодержащими гли- пролинами ди-, три- и тетрапептиды, содержа- щие пролин и глицин с дополнительным включением аргинина (Arg, R) или лейцина (Leu, L) в различныхположениях. Они обладают как некоторыми эффектами PGP, так и собственной активностью (Ляпина и др. 2013; Мясоедов и др. 2013; Шабалинаи др. 2015). В последнее время большой интерес сосредоточен также на коротких богатых пролином олигопептидах, полученных в результате деградации инсулино- подобного фактора роста-1(insulin-like growth factor, IGF-1),в том числе N-концевом фрагмен- те этого белка — Gly-Pro-Glu (GPE) (Saura et al. 1999; Guan et al. 2013, 2014).
В началеизучения глипролинов толькопредполагали, что их возможным эндогенным ис- точником может быть коллаген и эластин (Ашмарин и др. 1998). Сейчас эксперименталь- но доказано, что эндогенный PGP действительно представляет собой фрагмент коллагена, вырабатываемый под действием матриксных металлопротеиназ 1 и 9 и пролилэндопептида- зы (O’Reilly et al. 2009; Wells et al. 2015). В мозге крыс был также обнаружен эндогенный cPG (Gudasheva et al. 1996). Наиболее вероятнымего источником считается инсулиноподобный фак- тор роста-1 (Guanet al. 2014). Последователь- ность PGP входит в состав казоморфинов, энтеростатинов (Ашмарини др. 2003), но прямых доказательств образования этого трипептида при их деградации нет.
Как отмечалось выше, последовательность PGP была использована для стабилизации АКТГ4-7, а также тафцина, в результате чего были получены нейропротекторные лекарственные препараты семакс и селанк соответственно (Ашмарин и др. 1997). Остаткипролина и гли- цина и сейчас продолжают использовать для стабилизации искусственно синтезированных пептидных молекул.Например, идет активное изучение свойств нового препарата: стабили- зированного PGP фрагмента АКТГ6-9 — His-Phe- Arg-Trp-Pro-Gly-Pro (HFRWPGP), а также пеп- тида Lys-Lys-Arg-Arg-Pro-Gly (KKRRPG) (Bakaeva et al. 2020). Биодеградация таких пеп- тидов в организме может приводить к образо- ванию более коротких пролинсодержащих пеп- тидов, состав которых зависит от способа введения препарата и от вида пептидаз, преоб- ладающих в каждой конкретной ткани (Шев- ченко и др. 2019). Таким образом,эти препара- ты можно считать одним из экзогенных источников глипролинов.
Еще один возможный экзогенный источник глипролинов — богатые пролином пищевые белки, например желатин. Пероральное при- менение гидролизатов коллагена и желатина приводит к появлению в крови человека раз- нообразныхолигопептидов, содержащих пролин и гидроксипролин (Ichikawa et al. 2010;Shige- mura et al. 2018). Это открывает возможности использования обогащенных пролином и гли- цином белковых продуктов для профилактики и лечения заболеваний, «чувствительных» к действию глипролинов.
PGP устойчив к биодеградации. Он обнару- живается в неизменном виде в плазме крови при разных способахвведения — внутрибрю- шинном, внутрижелудочном и внутрикишеч- ном — и сохраняется в ней в течение 3–5 часов (Zolotarev et al. 2003). В связи с этим возможно его применение самым удобным для человека способом: перорально.
Первоначально в группу глипролинов пред- лагалось включить короткие пептиды, содер- жащие пролин и глицин и имеющие широкий спектр биологической активности: PGP, GP, PG, cPG (Ашмарин и др. 1998; 2003). Сейчас список пептидов, которые, вероятно, можно отнести к семейству глипролинов, расширяется. Соб- ственные физиологические эффекты были об- наружены у N-ацетилированного PGP (Ас-PGP) (Pfister et al. 1995;1998; Braber et al. 2011;Kwon et al. 2017; 2019).Предлагается называть арги- нинсодержащими и лейцинсодержащими гли- пролинами ди-, три- и тетрапептиды, содержа- щие пролин и глицин с дополнительным включением аргинина (Arg, R) или лейцина (Leu, L) в различныхположениях. Они обладают как некоторыми эффектами PGP, так и собственной активностью (Ляпина и др. 2013; Мясоедов и др. 2013; Шабалинаи др. 2015). В последнее время большой интерес сосредоточен также на коротких богатых пролином олигопептидах, полученных в результате деградации инсулино- подобного фактора роста-1(insulin-like growth factor, IGF-1),в том числе N-концевом фрагмен- те этого белка — Gly-Pro-Glu (GPE) (Saura et al. 1999; Guan et al. 2013, 2014).
В началеизучения глипролинов толькопредполагали, что их возможным эндогенным ис- точником может быть коллаген и эластин (Ашмарин и др. 1998). Сейчас эксперименталь- но доказано, что эндогенный PGP действительно представляет собой фрагмент коллагена, вырабатываемый под действием матриксных металлопротеиназ 1 и 9 и пролилэндопептида- зы (O’Reilly et al. 2009; Wells et al. 2015). В мозге крыс был также обнаружен эндогенный cPG (Gudasheva et al. 1996). Наиболее вероятнымего источником считается инсулиноподобный фак- тор роста-1 (Guanet al. 2014). Последователь- ность PGP входит в состав казоморфинов, энтеростатинов (Ашмарини др. 2003), но прямых доказательств образования этого трипептида при их деградации нет.
Как отмечалось выше, последовательность PGP была использована для стабилизации АКТГ4-7, а также тафцина, в результате чего были получены нейропротекторные лекарственные препараты семакс и селанк соответственно (Ашмарин и др. 1997). Остаткипролина и гли- цина и сейчас продолжают использовать для стабилизации искусственно синтезированных пептидных молекул.Например, идет активное изучение свойств нового препарата: стабили- зированного PGP фрагмента АКТГ6-9 — His-Phe- Arg-Trp-Pro-Gly-Pro (HFRWPGP), а также пеп- тида Lys-Lys-Arg-Arg-Pro-Gly (KKRRPG) (Bakaeva et al. 2020). Биодеградация таких пеп- тидов в организме может приводить к образо- ванию более коротких пролинсодержащих пеп- тидов, состав которых зависит от способа введения препарата и от вида пептидаз, преоб- ладающих в каждой конкретной ткани (Шев- ченко и др. 2019). Таким образом,эти препара- ты можно считать одним из экзогенных источников глипролинов.
Еще один возможный экзогенный источник глипролинов — богатые пролином пищевые белки, например желатин. Пероральное при- менение гидролизатов коллагена и желатина приводит к появлению в крови человека раз- нообразныхолигопептидов, содержащих пролин и гидроксипролин (Ichikawa et al. 2010;Shige- mura et al. 2018). Это открывает возможности использования обогащенных пролином и гли- цином белковых продуктов для профилактики и лечения заболеваний, «чувствительных» к действию глипролинов.
PGP устойчив к биодеградации. Он обнару- живается в неизменном виде в плазме крови при разных способахвведения — внутрибрю- шинном, внутрижелудочном и внутрикишеч- ном — и сохраняется в ней в течение 3–5 часов (Zolotarev et al. 2003). В связи с этим возможно его применение самым удобным для человека способом: перорально.
Нейропротекторные эффекты глипролинов
Первые научные исследования глипролинов были в основномсвязаны с изучением их вли- яния на поведение животных.Как уже упоми- нали выше, предпосылкой к этому послужило структурное сходствопролина, cPG и PG с пирацетамом. К первоначально обнаруженной антиамнестической активности cPG (Guda- sheva et al. 1996) к настоящему времени добави- лись доказательства его анксиолитических (Seredenin et al. 2002), нейропротекторных (Колясникова и др. 2012)и антидепрессивнопо- добных эффектов (Ковалев и др. 2018).
К возможным механизмам нейропсихотроп- ного действия cPG относят его способность разнонаправленно изменять содержание серо- тонина, норадреналина и дофамина в разных структурах мозга, как это было показано в экс- периментах на мышах (Абдуллина и др. 2020), увеличивать содержание нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) в культуре нервных клеток(Gudasheva et al. 2016b). До сих пор не существует прямых доказательств свя- зывания cPG с какими-либо рецепторами на нейронах, но продемонстрирована его способ- ность изменять активность и/или плотность определенного типа рецепторов серотонина, глутамата и γ-аминомасляной кислоты. Так, показано, что двухнедельное введение пептида уменьшает плотность серотониновых 5-НТ2А- рецепторов в стриатуме и NMDA-рецепторов глутамата вгиппокампе иувеличивает плотность ГАМКА- рецепторов γ-аминомасляной кислоты во фронтальной коре мозга мышей (Абдуллина и др. 2019). cPG способен также модулировать ионные токи AMPA-рецепторов глутамата (Gudasheva et al. 2016а).
Предполагается, что эндогенный cGP может быть метаболитом IGF-1 и регулировать его функции. Исследования, выполненные на линии эндотелиальных клеток микрососудов человека, показали, что cGP стимулирует активность IGF-1, когда она недостаточна, но подавляет активность IGF-1, когда она чрезмерна. С этим механизмом действия может быть связана эффективность cGP как в улучшении восста- новления капилляров после ишемического по- вреждения мозгау крыс, так и в ингибировании роста лимфоидных новообразований у мышей (Guan et al. 2014).
cPG является также активным метаболитом разработанного в России ноотропного препа- рата «Ноопепт»(этиловый эфир N-фенилацетил- L-пролилглицина) (Бойко и др. 2018). Обнару- жено, что ноопепт в результатегидрофобных взаимодействий с токсичными амилоидными олигомерами α-синуклеина вызывает ихбыстрое связывание в более крупные фибриллярные амилоидные агрегаты, тем самым снижает их цитотоксичное действие на культуру клеток нейробластомы (Jia et al. 2011). В связи с этим могут являться перспективными исследования в этом ключе собственно cPG, а также, возмож- но, и других коротких пролинсодержащих пептидов.
Влияниеостальных глипролинов на нервную систему животных изучено гораздо меньше. Вконце прошлого столетиянейропротекторные свойства в условиях острых ишемических по- вреждений мозга были продемонстрированы для трипептида GPE, являющегося N-концевым фрагментом IGF-1 (Saura et al. 1999). Современ- ные исследования связаныв основном с полу- чением и изучением синтетических аналогов GPE с более длительным периодом полурас- пада, что, как предполагается, должно усилить нейропротекторные эффекты этого пептида (Guan et al. 2013; Marinelli et al. 2019).Известно, что GPE не связывается с рецепторами IGF-1 и, видимо, действуют через регуляцию таких про- цессов, как посттравматическое воспаление, астроцитози образование новых кровеносных сосудов (Guan et al. 2013).
Для РGP и GP было показано, что они снижа- ют тревожность и нарушения ориентировочно- исследовательской активности у крыс, вызван- ные принудительным 10-минутным плаванием (Badmaeva et al. 2006) и внутрибрюшинным введением холецистокинина-4 (Edeeva et al. 2008). Эти работы не получили продолжения, поэтому остаются неясными мишени и механизмы действияэтих пептидов при их влиянии на поведение животных.
Помимо описания нейропротекторных эф- фектов глипролинов, есть единичные сведения о возможном участии AcPGP в патологических процессах в нервной системе. Показаны увели- чение количества AcPGP в мозге крыс после ишемического инсульта и его способность ин- дуцировать апоптоз (Hill, Nemoto 2015).
Первые научные исследования глипролинов были в основномсвязаны с изучением их вли- яния на поведение животных.Как уже упоми- нали выше, предпосылкой к этому послужило структурное сходствопролина, cPG и PG с пирацетамом. К первоначально обнаруженной антиамнестической активности cPG (Guda- sheva et al. 1996) к настоящему времени добави- лись доказательства его анксиолитических (Seredenin et al. 2002), нейропротекторных (Колясникова и др. 2012)и антидепрессивнопо- добных эффектов (Ковалев и др. 2018).
К возможным механизмам нейропсихотроп- ного действия cPG относят его способность разнонаправленно изменять содержание серо- тонина, норадреналина и дофамина в разных структурах мозга, как это было показано в экс- периментах на мышах (Абдуллина и др. 2020), увеличивать содержание нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) в культуре нервных клеток(Gudasheva et al. 2016b). До сих пор не существует прямых доказательств свя- зывания cPG с какими-либо рецепторами на нейронах, но продемонстрирована его способ- ность изменять активность и/или плотность определенного типа рецепторов серотонина, глутамата и γ-аминомасляной кислоты. Так, показано, что двухнедельное введение пептида уменьшает плотность серотониновых 5-НТ2А- рецепторов в стриатуме и NMDA-рецепторов глутамата вгиппокампе иувеличивает плотность ГАМКА- рецепторов γ-аминомасляной кислоты во фронтальной коре мозга мышей (Абдуллина и др. 2019). cPG способен также модулировать ионные токи AMPA-рецепторов глутамата (Gudasheva et al. 2016а).
Предполагается, что эндогенный cGP может быть метаболитом IGF-1 и регулировать его функции. Исследования, выполненные на линии эндотелиальных клеток микрососудов человека, показали, что cGP стимулирует активность IGF-1, когда она недостаточна, но подавляет активность IGF-1, когда она чрезмерна. С этим механизмом действия может быть связана эффективность cGP как в улучшении восста- новления капилляров после ишемического по- вреждения мозгау крыс, так и в ингибировании роста лимфоидных новообразований у мышей (Guan et al. 2014).
cPG является также активным метаболитом разработанного в России ноотропного препа- рата «Ноопепт»(этиловый эфир N-фенилацетил- L-пролилглицина) (Бойко и др. 2018). Обнару- жено, что ноопепт в результатегидрофобных взаимодействий с токсичными амилоидными олигомерами α-синуклеина вызывает ихбыстрое связывание в более крупные фибриллярные амилоидные агрегаты, тем самым снижает их цитотоксичное действие на культуру клеток нейробластомы (Jia et al. 2011). В связи с этим могут являться перспективными исследования в этом ключе собственно cPG, а также, возмож- но, и других коротких пролинсодержащих пептидов.
Влияниеостальных глипролинов на нервную систему животных изучено гораздо меньше. Вконце прошлого столетиянейропротекторные свойства в условиях острых ишемических по- вреждений мозга были продемонстрированы для трипептида GPE, являющегося N-концевым фрагментом IGF-1 (Saura et al. 1999). Современ- ные исследования связаныв основном с полу- чением и изучением синтетических аналогов GPE с более длительным периодом полурас- пада, что, как предполагается, должно усилить нейропротекторные эффекты этого пептида (Guan et al. 2013; Marinelli et al. 2019).Известно, что GPE не связывается с рецепторами IGF-1 и, видимо, действуют через регуляцию таких про- цессов, как посттравматическое воспаление, астроцитози образование новых кровеносных сосудов (Guan et al. 2013).
Для РGP и GP было показано, что они снижа- ют тревожность и нарушения ориентировочно- исследовательской активности у крыс, вызван- ные принудительным 10-минутным плаванием (Badmaeva et al. 2006) и внутрибрюшинным введением холецистокинина-4 (Edeeva et al. 2008). Эти работы не получили продолжения, поэтому остаются неясными мишени и механизмы действияэтих пептидов при их влиянии на поведение животных.
Помимо описания нейропротекторных эф- фектов глипролинов, есть единичные сведения о возможном участии AcPGP в патологических процессах в нервной системе. Показаны увели- чение количества AcPGP в мозге крыс после ишемического инсульта и его способность ин- дуцировать апоптоз (Hill, Nemoto 2015).
Гастропротекторные эффекты глипролинов
Очень хорошо изучены гастропротекторные эффекты глипролинов. Показано, что пептиды PGP, AcPGP, PG, GP, WP, GPGG, RPGP в той или иноймере защищают слизистую оболочку же- лудка от повреждений, индуцированных этанолом, индометацином, уксусной кислотой, разными видами стресса (Samoninaet al. 2000; Жуйкова и др. 2003a; 2003b; 2004; Bakaeva et al. 2016).
Приэтом PGP проявляетгастропротекторные свойства на всех использованных в эксперимен- тах моделях эрозивно-язвенных повреждений слизистой оболочки желудка, тогда как действие других пептидов зависит от вида ульцероген- ного фактора. Например,PG не влияет на пло- щадь повреждений, вызванных стрессом, а GP — индуцированных этанолом (Жуйкова и др. 2003a; 2003b; 2004).
К возможным механизмам противоязвенно- го действия глипролинов можно отнести сни- жение PGP базальной и вызванной раздраже- нием блуждающего нерва секреции соляной кислоты в желудке (Жуйковаи др. 2003c), вос- становление PGP и PG (но не GP), желудочного кровотока, сниженного индометацином и эта- нолом (Самонина и др. 2001).
Возможно,что в гастропротекторный эффект глипролинов вносит вклад их антиоксидантная активность. Показано, что уменьшение язво- образования при профилактическом введении PGP и PG (но не GP) на этаноловой модели коррелировало со снижением активности супер- оксиддисмутазы, каталазы и количеством про- дуктов перекисного окисления липидов (Falalye- yeva et al. 2010). PGP также снижал активность свободнорадикального окисления в слизистой оболочке желудка,увеличение которого было вызвано введением индометацина в ульцеро- генных дозах (Fleishman et al. 2015).
На модели ацетатных язв показаны противо- воспалительные свойства PGP, PG, AcPGP (но не GP), которыетакже могут вноситьсвой вклад в противоязвенные эффекты этих пепти- дов. Оценка степени выраженности воспали- тельного процесса в зоне язвенного дефекта показала, что на 5-й день после аппликации кислоты уменьшение площади повреждений на фоне действия пептидов сопровождалось уменьшением количества нейтрофилов в по- врежденной ткани (Жуйкова и др. 2003b). Этот противовоспалительный эффект PGP и AcPGP может быть связан с их способностью снижать в тканях желудка индуцированную уксусной кислотой экспрессию информационной РНК и продукцию GRO/CINC-1 (growth related oncogene/cytokine-induced neutrophil chemoat- tractant-1) — пептида, который служит хемоаттрактантом для нейтрофилов, привлекая их в зону повреждения (Bakaeva et al. 2016).
Сама возможность взаимодействия глипро- линов с хемокинами, регулирующими миграцию лейкоцитов из кровив ткани, указывает на то, что они могут принимать участие в регуляции процессов воспаления не только в желудочно- кишечном тракте.
Очень хорошо изучены гастропротекторные эффекты глипролинов. Показано, что пептиды PGP, AcPGP, PG, GP, WP, GPGG, RPGP в той или иноймере защищают слизистую оболочку же- лудка от повреждений, индуцированных этанолом, индометацином, уксусной кислотой, разными видами стресса (Samoninaet al. 2000; Жуйкова и др. 2003a; 2003b; 2004; Bakaeva et al. 2016).
Приэтом PGP проявляетгастропротекторные свойства на всех использованных в эксперимен- тах моделях эрозивно-язвенных повреждений слизистой оболочки желудка, тогда как действие других пептидов зависит от вида ульцероген- ного фактора. Например,PG не влияет на пло- щадь повреждений, вызванных стрессом, а GP — индуцированных этанолом (Жуйкова и др. 2003a; 2003b; 2004).
К возможным механизмам противоязвенно- го действия глипролинов можно отнести сни- жение PGP базальной и вызванной раздраже- нием блуждающего нерва секреции соляной кислоты в желудке (Жуйковаи др. 2003c), вос- становление PGP и PG (но не GP), желудочного кровотока, сниженного индометацином и эта- нолом (Самонина и др. 2001).
Возможно,что в гастропротекторный эффект глипролинов вносит вклад их антиоксидантная активность. Показано, что уменьшение язво- образования при профилактическом введении PGP и PG (но не GP) на этаноловой модели коррелировало со снижением активности супер- оксиддисмутазы, каталазы и количеством про- дуктов перекисного окисления липидов (Falalye- yeva et al. 2010). PGP также снижал активность свободнорадикального окисления в слизистой оболочке желудка,увеличение которого было вызвано введением индометацина в ульцеро- генных дозах (Fleishman et al. 2015).
На модели ацетатных язв показаны противо- воспалительные свойства PGP, PG, AcPGP (но не GP), которыетакже могут вноситьсвой вклад в противоязвенные эффекты этих пепти- дов. Оценка степени выраженности воспали- тельного процесса в зоне язвенного дефекта показала, что на 5-й день после аппликации кислоты уменьшение площади повреждений на фоне действия пептидов сопровождалось уменьшением количества нейтрофилов в по- врежденной ткани (Жуйкова и др. 2003b). Этот противовоспалительный эффект PGP и AcPGP может быть связан с их способностью снижать в тканях желудка индуцированную уксусной кислотой экспрессию информационной РНК и продукцию GRO/CINC-1 (growth related oncogene/cytokine-induced neutrophil chemoat- tractant-1) — пептида, который служит хемоаттрактантом для нейтрофилов, привлекая их в зону повреждения (Bakaeva et al. 2016).
Сама возможность взаимодействия глипро- линов с хемокинами, регулирующими миграцию лейкоцитов из кровив ткани, указывает на то, что они могут принимать участие в регуляции процессов воспаления не только в желудочно- кишечном тракте.
Влияние глипролинов на воспалительные и регенеративные процессы
Внимание зарубежных исследователей кглипролинам в последние годы связано в ос- новном с их способностью влиять на процессы воспаления и регенерации на моделях зажив- ления ран и восстановления поврежденных ишемией и инфекцией тканей. В этом русле исследуются в первую очередь Ac-PGPи PGP, которые могут быть продуктами разрушения коллагена внеклеточного матриксапри воспа- лении (Pfister et al. 1995; O’Reilly et al. 2009; Wells et al. 2015).
Показано, что Ac-PGP ускоряет заживление кожных ран (Kwon et al. 2017). Увеличение скорости роста фибробластов кожи мыши по- казано in vitro и для циклического пролил- гидроксипролина (Shigemura et al. 2018).
Одним из механизмов более быстрого за- живления кожных ран при введении Ac-PGP может являтьсяускорение образования новых кровеносных сосудов. Местное введение Ac-PGP на ложе кожной раны стимулирует миграцию в нее трансплантированных клеток предше- ственников эндотелия человека (hEPC), их при- живление и ангиогенез (Kwon et al. 2017). Сти- муляция образования новых кровеносных сосудовAc-PGP показана и на модели ишемии задних конечностей мышей (Kwon et al. 2019).
В отношении PGP показано, что он способен хемотаксически привлекать нейтрофилы, но не кератиноциты, пролиферацию и миграцию ко- торых он, наоборот, ингибирует (Ma et al. 2011). Данные о влиянии глипролинов на воспали- тельные процессы противоречивы. Существует достаточно много работ, в которых показаны противовоспалительные эффекты PGP и его производных in vitro и in vivo. Показано, что PGP препятствует усилению секреторной актив- ности тучных клеток брыжейки и подкожной клетчатки крыс, подвергшихся стрессу (Umarova et al. 2003). Противовоспалительное действие PGP продемонстрировано также при язвообра- зовании, индуцированном уксуснойкислотой (Жуйкова и др. 2003b), на модели отека лап крысы, вызванного подкожным введением ги- стамина, и на моделиперитонита (Bondarenko et al. 2017).
Выяснено, что in vitro PGP и Аc-PGP также снижают секреторную активность перитони- альных тучных клеток, секрецию ими гистами- на, активированную синактеном и ацетилхоли- ном (Куренкова и др. 2016; Umarova et al. 2003). Противовоспалительное действиеPGP может быть также связано с его способностью предотвращать увеличение проницаемости сосудов (Bondarenko et al. 2017).
Бактерицидная активность за счет образо- вания перекиси водорода, подавление воспале- ния легкихи уменьшение апоптозаиммунных клеток были показаны для Ac-PGP на трех экс- периментальных моделях сепсиса у мышей. Трипептидувеличивал продукцию интерферона-γ и подавлял продукцию такого провоспалитель- ного цитокина, как фактор некроза опухолей-α, in vivo иin vitro(Kim et al. 2011).
С другой стороны, в последние 10–15 лет PGP и Аc-PGP рассматриваются как возможные виновники развития патологического воспали- тельного процесса у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), кото- рая сопровождается разрушением внеклеточ- ного матрикса и нейтрофильным воспалением дыхательных путей.
Еще в девяностых годах прошлого столетия на модели щелочного повреждения роговицы было показано, что воспаление может сопрово- ждаться образованием Ас-PGP, обладающего хемотаксическим действием на нейтрофилы (Pfister et al. 1995), а инъекция Ас-PGP в нор- мальную роговицу воспроизводит нейтрофиль- ное воспаление, наблюдаемое при щелочном повреждении глаза (Pfister et al. 1998). Анало- гичная картина наблюдается и в случае с ХОБЛ. В мокроте больных ХОБЛ обнаруживаются Ас-PGP и PGP, что практически никогда не на- блюдается у здоровых людей (O’Reilly et al. 2009). Аспирация Ac-PGP вызывает увеличение уров- ня провоспалительного хемокина CXCL1 и приток нейтрофилов в легкие мышей (Braber et al. 2011). Ac-PGP также оказывал хемотакси- ческое действие на нейтрофилы человека in vitro, непосредственно активировал этот тип клеток, что приводило к мобилизации цито- зольного кальция и высвобождению интерлей- кина-8, одного из основных провоспалительных хемокинов (Overbeek et al. 2011).
В связи с полученными экспериментальными данными об участии PGP и его ацетилирован- ного производного в развитии и поддержании нейтрофильного воспаления активно обсужда- ется вопрос о том, является ли PGP просто маркером ХОБЛ или играет существенную па- тологическую роль в ее развитии.
С одной стороны,основной причиной ХОБЛ может являться дисбаланс в работе ферментов. Увеличение PGP в легких вызывается повы- шенной активностью пролилендопептидазы, матриксных металлопротеиназ 1 и 9 (O’Reilly et al. 2009). В норме послеострой фазы воспа- ления он, по-видимому, долженрасщепляться лейкотриен-А4-гидролазой, которая ограничи- вает воспаление (Snelgrove et al. 2010). Таким образом, патологические процессы в легких при ХОБЛ могут быть связаны как с чрезмерной активностью ферментов, расщепляющих кол- лаген, так и с пониженной активностью лейкотриен-А4-гидролазы, расщепляющей PGP (что показано при действии основного фактора риска развития ХОБЛ — сигаретного дыма (Snelgrove et al. 2010)) или с обоими этими ме- ханизмами одновременно.
С другойстороны, сам Ас-PGPможет акти- вировать образование ферментов, разрушающих коллаген. Существуют экспериментальные данные о том, что стимуляция первичных эпи- телиальных клеток бронховчеловека с помощью Аc-PGP приводила к увеличению высвобождения матричной металлопротеиназы-9 (Roda et al. 2019). В таком случае может создаться замкну- тый круг: ферменты, разрушающие внеклеточ- ный матрикс, увеличивают количество PGP и Аc-PGP, а они, в свою очередь, увеличивают количество этих ферментов. Это как раз и может привести к развитию хронического воспаления. Вне зависимости от того,какие из описанных механизмов играют более важную роль в раз- витии ХОБЛ, представляется перспективным использование для леченияэтой болезни веществ, нейтрализующих хемотаксическое, провоспа- лительное действие PGP. В связи с этим про- ведены исследования комплементарного PGP пептида Arg-Thr-Arg (RTR). Показано, что RTR непосредственно связывается с PGP, нейтрали- зуя его действие, предотвращая как миграцию, так и активацию им нейтрофилов, и полностью подавляет PGP-индуцированную эмфизему легких у мышей (van Houwelingen et al. 2008; Roda et al. 2019).
В отношении молекулярных механизмов действия PGP и его ацетилированной формыпо литературным данным известно, что и положи- тельные, и отрицательные их эффекты могут быть связаны с одним типом рецепторов — хемокиновыми рецепторами CXCR2.
Я. В. Квон и соавторы (Kwon et al. 2017; 2019) считают, что с этими рецепторами связанопо- ложительное влияние Ac-PGP на кровотоки ранозаживление. Активация этих рецепторов в костном мозге, по их мнению, вызывает акти- вацию циркулирующих ангиогенных клеток. Блокаторы этих рецепторов снимают положи- тельные эффекты трипептида (Kim et al. 2011). Провоспалительные эффектыAc-PGP, хемо- таксическое действие на нейтрофилы также снимаются блокаторами хемокиновых рецепто- ров CXCR2 (Braberet al. 2011; Overbeek et al. 2011).
Можно предположить, что регуляция воспали- тельных процессовэтим пептидом через CXCR2 имеет разные результаты в зависимости от типа тканей и/или продолжительности воздействия Ac-PGP на эти ткани.
Справедливости ради необходимо упомянуть о том, что существует работаП. де Круийф и соавторов (2010), которые утверждают, что в опытах in vitro Ас-PGP не активирует напрямую и не взаимодействует с хемокиновыми рецеп- торами CXCR2и CXCR1 нейтрофилов и клеток линии HEK293T человека, экспрессирующих эти рецепторы, но эта работа единственная.
В отличиеот Ас-PGP, для определения ме- ханизма действия которого в основном исполь- зовались блокаторы хемокиновых рецепторов, для PGP, меченного флуоресцеинизотиоциана- том, было показано прямое связывание с рецеп- торами CXCR2 (Kim et al. 2011). PGP даже ис- пользовался для модификации твердых липидных наночастиц, нагруженных байкалеи- ном, для облегчения связывания с нейтрофи- лами в мозге при лечениидепрессии (Chen et al. 2018).
Внимание зарубежных исследователей кглипролинам в последние годы связано в ос- новном с их способностью влиять на процессы воспаления и регенерации на моделях зажив- ления ран и восстановления поврежденных ишемией и инфекцией тканей. В этом русле исследуются в первую очередь Ac-PGPи PGP, которые могут быть продуктами разрушения коллагена внеклеточного матриксапри воспа- лении (Pfister et al. 1995; O’Reilly et al. 2009; Wells et al. 2015).
Показано, что Ac-PGP ускоряет заживление кожных ран (Kwon et al. 2017). Увеличение скорости роста фибробластов кожи мыши по- казано in vitro и для циклического пролил- гидроксипролина (Shigemura et al. 2018).
Одним из механизмов более быстрого за- живления кожных ран при введении Ac-PGP может являтьсяускорение образования новых кровеносных сосудов. Местное введение Ac-PGP на ложе кожной раны стимулирует миграцию в нее трансплантированных клеток предше- ственников эндотелия человека (hEPC), их при- живление и ангиогенез (Kwon et al. 2017). Сти- муляция образования новых кровеносных сосудовAc-PGP показана и на модели ишемии задних конечностей мышей (Kwon et al. 2019).
В отношении PGP показано, что он способен хемотаксически привлекать нейтрофилы, но не кератиноциты, пролиферацию и миграцию ко- торых он, наоборот, ингибирует (Ma et al. 2011). Данные о влиянии глипролинов на воспали- тельные процессы противоречивы. Существует достаточно много работ, в которых показаны противовоспалительные эффекты PGP и его производных in vitro и in vivo. Показано, что PGP препятствует усилению секреторной актив- ности тучных клеток брыжейки и подкожной клетчатки крыс, подвергшихся стрессу (Umarova et al. 2003). Противовоспалительное действие PGP продемонстрировано также при язвообра- зовании, индуцированном уксуснойкислотой (Жуйкова и др. 2003b), на модели отека лап крысы, вызванного подкожным введением ги- стамина, и на моделиперитонита (Bondarenko et al. 2017).
Выяснено, что in vitro PGP и Аc-PGP также снижают секреторную активность перитони- альных тучных клеток, секрецию ими гистами- на, активированную синактеном и ацетилхоли- ном (Куренкова и др. 2016; Umarova et al. 2003). Противовоспалительное действиеPGP может быть также связано с его способностью предотвращать увеличение проницаемости сосудов (Bondarenko et al. 2017).
Бактерицидная активность за счет образо- вания перекиси водорода, подавление воспале- ния легкихи уменьшение апоптозаиммунных клеток были показаны для Ac-PGP на трех экс- периментальных моделях сепсиса у мышей. Трипептидувеличивал продукцию интерферона-γ и подавлял продукцию такого провоспалитель- ного цитокина, как фактор некроза опухолей-α, in vivo иin vitro(Kim et al. 2011).
С другой стороны, в последние 10–15 лет PGP и Аc-PGP рассматриваются как возможные виновники развития патологического воспали- тельного процесса у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), кото- рая сопровождается разрушением внеклеточ- ного матрикса и нейтрофильным воспалением дыхательных путей.
Еще в девяностых годах прошлого столетия на модели щелочного повреждения роговицы было показано, что воспаление может сопрово- ждаться образованием Ас-PGP, обладающего хемотаксическим действием на нейтрофилы (Pfister et al. 1995), а инъекция Ас-PGP в нор- мальную роговицу воспроизводит нейтрофиль- ное воспаление, наблюдаемое при щелочном повреждении глаза (Pfister et al. 1998). Анало- гичная картина наблюдается и в случае с ХОБЛ. В мокроте больных ХОБЛ обнаруживаются Ас-PGP и PGP, что практически никогда не на- блюдается у здоровых людей (O’Reilly et al. 2009). Аспирация Ac-PGP вызывает увеличение уров- ня провоспалительного хемокина CXCL1 и приток нейтрофилов в легкие мышей (Braber et al. 2011). Ac-PGP также оказывал хемотакси- ческое действие на нейтрофилы человека in vitro, непосредственно активировал этот тип клеток, что приводило к мобилизации цито- зольного кальция и высвобождению интерлей- кина-8, одного из основных провоспалительных хемокинов (Overbeek et al. 2011).
В связи с полученными экспериментальными данными об участии PGP и его ацетилирован- ного производного в развитии и поддержании нейтрофильного воспаления активно обсужда- ется вопрос о том, является ли PGP просто маркером ХОБЛ или играет существенную па- тологическую роль в ее развитии.
С одной стороны,основной причиной ХОБЛ может являться дисбаланс в работе ферментов. Увеличение PGP в легких вызывается повы- шенной активностью пролилендопептидазы, матриксных металлопротеиназ 1 и 9 (O’Reilly et al. 2009). В норме послеострой фазы воспа- ления он, по-видимому, долженрасщепляться лейкотриен-А4-гидролазой, которая ограничи- вает воспаление (Snelgrove et al. 2010). Таким образом, патологические процессы в легких при ХОБЛ могут быть связаны как с чрезмерной активностью ферментов, расщепляющих кол- лаген, так и с пониженной активностью лейкотриен-А4-гидролазы, расщепляющей PGP (что показано при действии основного фактора риска развития ХОБЛ — сигаретного дыма (Snelgrove et al. 2010)) или с обоими этими ме- ханизмами одновременно.
С другойстороны, сам Ас-PGPможет акти- вировать образование ферментов, разрушающих коллаген. Существуют экспериментальные данные о том, что стимуляция первичных эпи- телиальных клеток бронховчеловека с помощью Аc-PGP приводила к увеличению высвобождения матричной металлопротеиназы-9 (Roda et al. 2019). В таком случае может создаться замкну- тый круг: ферменты, разрушающие внеклеточ- ный матрикс, увеличивают количество PGP и Аc-PGP, а они, в свою очередь, увеличивают количество этих ферментов. Это как раз и может привести к развитию хронического воспаления. Вне зависимости от того,какие из описанных механизмов играют более важную роль в раз- витии ХОБЛ, представляется перспективным использование для леченияэтой болезни веществ, нейтрализующих хемотаксическое, провоспа- лительное действие PGP. В связи с этим про- ведены исследования комплементарного PGP пептида Arg-Thr-Arg (RTR). Показано, что RTR непосредственно связывается с PGP, нейтрали- зуя его действие, предотвращая как миграцию, так и активацию им нейтрофилов, и полностью подавляет PGP-индуцированную эмфизему легких у мышей (van Houwelingen et al. 2008; Roda et al. 2019).
В отношении молекулярных механизмов действия PGP и его ацетилированной формыпо литературным данным известно, что и положи- тельные, и отрицательные их эффекты могут быть связаны с одним типом рецепторов — хемокиновыми рецепторами CXCR2.
Я. В. Квон и соавторы (Kwon et al. 2017; 2019) считают, что с этими рецепторами связанопо- ложительное влияние Ac-PGP на кровотоки ранозаживление. Активация этих рецепторов в костном мозге, по их мнению, вызывает акти- вацию циркулирующих ангиогенных клеток. Блокаторы этих рецепторов снимают положи- тельные эффекты трипептида (Kim et al. 2011). Провоспалительные эффектыAc-PGP, хемо- таксическое действие на нейтрофилы также снимаются блокаторами хемокиновых рецепто- ров CXCR2 (Braberet al. 2011; Overbeek et al. 2011).
Можно предположить, что регуляция воспали- тельных процессовэтим пептидом через CXCR2 имеет разные результаты в зависимости от типа тканей и/или продолжительности воздействия Ac-PGP на эти ткани.
Справедливости ради необходимо упомянуть о том, что существует работаП. де Круийф и соавторов (2010), которые утверждают, что в опытах in vitro Ас-PGP не активирует напрямую и не взаимодействует с хемокиновыми рецеп- торами CXCR2и CXCR1 нейтрофилов и клеток линии HEK293T человека, экспрессирующих эти рецепторы, но эта работа единственная.
В отличиеот Ас-PGP, для определения ме- ханизма действия которого в основном исполь- зовались блокаторы хемокиновых рецепторов, для PGP, меченного флуоресцеинизотиоциана- том, было показано прямое связывание с рецеп- торами CXCR2 (Kim et al. 2011). PGP даже ис- пользовался для модификации твердых липидных наночастиц, нагруженных байкалеи- ном, для облегчения связывания с нейтрофи- лами в мозге при лечениидепрессии (Chen et al. 2018).
Влияние глипролинов на гемостаз и обмен веществ
Изучение влияния глипролинов на гемостаз показало, что они in vivo и in vitro активируют функции противосвертывающей системы. In vitro GP, PGP и GPGG оказывалиантиагре- гационное влияние в образцах плазмы крови крыс, обогащенной тромбоцитами. Была вы- явлена также фибринолитическая активность этих пептидов и снижение ими фибрин- стабилизирующего фактора (XIIIa)(Ашмарин и др. 1996).
Все эти эффекты сохранялись при внутри- венном введении GP, PGP и GPGG (Ашмарин и др. 1996). Перорально введенные PGP и PG также обладают антиагрегантным действием и уменьшают вестромбов наразличных моделях претромботического состояния и тромбоза у крыс (Pastorova et al. 2003).
Антикоагулянтно-фибринолитическое дей- ствие показанои для аргининсодержащих (RPGP, PGPR, PGR, RPG, GPR, PRG) (Ляпина и др. 2013; Grigorjeva et al. 2013), и для лейцинсодержащих (PGPL и LPGP) глипролинов (Ляпина и др. 2013; Мясоедов и др. 2013; Шабалина и др. 2015). Среди возможных механизмов действия И. П. Ашмариным и соавторами (Ашмарин и др. 1996; 2003)рассматривалась теория о том, что глипролины, образуясь при биодеградации коллагена, могут блокировать рецепторы,
накоторые действует коллагенпри активации им свертывания крови. Но эта теория не была подтверждена экспериментальными данными. Глипролины способнынормализовать обмен веществ при диабете и нарушениях жирового обмена. PG и PGP, а также их аргинин- и лей- цинсодержащие производные проявляли гипо- гликемический эффект, возвращая к норме содержание сахара в крови крыс на моделях с инсулинозависимым сахарным диабетом и стойкой гипергликемией, аналогичной раз- витию инсулиннезависимого сахарного диа- бета второго типа у людей (Ляпина и др. 2013). У PGPL, наряду с нормогликемическими эффектами, обнаружена способность предупреж- дать развитие алиментарной гиперхолестери- немии и увеличение массы тела, нормализовать нарушение липидного профиляи уровня холе- стерина в крови у крыс, потреблявших жирную пищу с избытком насыщенных жирных кислот (Мясоедов и др. 2013). Для PGPL и LPGP по- казано гиполипидемическое действие у паци- ентов с нарушениями липидного обмена
(Шабалина и др. 2015).
Изучение влияния глипролинов на гемостаз показало, что они in vivo и in vitro активируют функции противосвертывающей системы. In vitro GP, PGP и GPGG оказывалиантиагре- гационное влияние в образцах плазмы крови крыс, обогащенной тромбоцитами. Была вы- явлена также фибринолитическая активность этих пептидов и снижение ими фибрин- стабилизирующего фактора (XIIIa)(Ашмарин и др. 1996).
Все эти эффекты сохранялись при внутри- венном введении GP, PGP и GPGG (Ашмарин и др. 1996). Перорально введенные PGP и PG также обладают антиагрегантным действием и уменьшают вестромбов наразличных моделях претромботического состояния и тромбоза у крыс (Pastorova et al. 2003).
Антикоагулянтно-фибринолитическое дей- ствие показанои для аргининсодержащих (RPGP, PGPR, PGR, RPG, GPR, PRG) (Ляпина и др. 2013; Grigorjeva et al. 2013), и для лейцинсодержащих (PGPL и LPGP) глипролинов (Ляпина и др. 2013; Мясоедов и др. 2013; Шабалина и др. 2015). Среди возможных механизмов действия И. П. Ашмариным и соавторами (Ашмарин и др. 1996; 2003)рассматривалась теория о том, что глипролины, образуясь при биодеградации коллагена, могут блокировать рецепторы,
накоторые действует коллагенпри активации им свертывания крови. Но эта теория не была подтверждена экспериментальными данными. Глипролины способнынормализовать обмен веществ при диабете и нарушениях жирового обмена. PG и PGP, а также их аргинин- и лей- цинсодержащие производные проявляли гипо- гликемический эффект, возвращая к норме содержание сахара в крови крыс на моделях с инсулинозависимым сахарным диабетом и стойкой гипергликемией, аналогичной раз- витию инсулиннезависимого сахарного диа- бета второго типа у людей (Ляпина и др. 2013). У PGPL, наряду с нормогликемическими эффектами, обнаружена способность предупреж- дать развитие алиментарной гиперхолестери- немии и увеличение массы тела, нормализовать нарушение липидного профиляи уровня холе- стерина в крови у крыс, потреблявших жирную пищу с избытком насыщенных жирных кислот (Мясоедов и др. 2013). Для PGPL и LPGP по- казано гиполипидемическое действие у паци- ентов с нарушениями липидного обмена
(Шабалина и др. 2015).
Заключение
Глипролины — новый тип регуляторных пептидов, представляющий интерес как с точки зрения фундаментальной физиологии, так и использования их в медицинских целях. Ос- новное преимущество глипролинов — их от- носительная устойчивость к биодеградации и интегративность воздействия на организм. Глипролины обладают нейропротекторным эффектом, защищают слизистую оболочку же- лудка от повреждений, регулируют процессы воспаления и регенерации, положительно вли- яют на гемостаз,проявляют гиполипидемическое и нормогликемическое действие.
Особенно ярко важность использования препаратов с интегративным воздействием на организм демонстрируется при попытках справиться с такими полиэтиологическими за- болеваниями, как язвенная болезнь желудка. Гастропротекторное действие глипролинов показано в разных моделях эрозивно-язвенных повреждений у крыс. Их защитное действие связано как с подавлением агрессивных, так и с активацией защитныхфакторов слизистой оболочки желудка (рис. 1).
Молекулярные механизмы эффектов глипро- линов требуют дальнейшего изучения. Появились лишьпервые сведения о возможности их вли- яния на хемокиновые рецепторы CXCR2 при ранозаживлении, ангиогенезе, регуляции воспалительных процессов и о способности изменять активность и/илиплотность опреде- ленного типа рецепторов серотонина, глутама- та и γ-аминомасляной кислоты в связи с ней- ропротекторным действием.
Требует внимания отмеченная в литературе возможность участия PGP и особенно его аце- тилированной формы в развитии ХОБЛ. Ноубедительно доказанные многочисленные положительные эффекты глипролинов на гомео- стаз и противоречивость данных об участии PGP и Ас-PGP в развитии хронического вос- паления указывают на необходимость и пер- спективность продолжения исследований этих пептидов, обладающих интегративным действи- ем на организм, в том числе и в качестве новых лекарственных препаратов.
Глипролины — новый тип регуляторных пептидов, представляющий интерес как с точки зрения фундаментальной физиологии, так и использования их в медицинских целях. Ос- новное преимущество глипролинов — их от- носительная устойчивость к биодеградации и интегративность воздействия на организм. Глипролины обладают нейропротекторным эффектом, защищают слизистую оболочку же- лудка от повреждений, регулируют процессы воспаления и регенерации, положительно вли- яют на гемостаз,проявляют гиполипидемическое и нормогликемическое действие.
Особенно ярко важность использования препаратов с интегративным воздействием на организм демонстрируется при попытках справиться с такими полиэтиологическими за- болеваниями, как язвенная болезнь желудка. Гастропротекторное действие глипролинов показано в разных моделях эрозивно-язвенных повреждений у крыс. Их защитное действие связано как с подавлением агрессивных, так и с активацией защитныхфакторов слизистой оболочки желудка (рис. 1).
Молекулярные механизмы эффектов глипро- линов требуют дальнейшего изучения. Появились лишьпервые сведения о возможности их вли- яния на хемокиновые рецепторы CXCR2 при ранозаживлении, ангиогенезе, регуляции воспалительных процессов и о способности изменять активность и/илиплотность опреде- ленного типа рецепторов серотонина, глутама- та и γ-аминомасляной кислоты в связи с ней- ропротекторным действием.
Требует внимания отмеченная в литературе возможность участия PGP и особенно его аце- тилированной формы в развитии ХОБЛ. Ноубедительно доказанные многочисленные положительные эффекты глипролинов на гомео- стаз и противоречивость данных об участии PGP и Ас-PGP в развитии хронического вос- паления указывают на необходимость и пер- спективность продолжения исследований этих пептидов, обладающих интегративным действи- ем на организм, в том числе и в качестве новых лекарственных препаратов.
Рис. 1. Влияние глипролинов и семакса на поддержание целостности слизистой оболочки желудкаFig. 1. Effect of glyprolines and semax on maintaining the integrity of the gastric mucosa