УДК 616.33-002.44-085.32: 577.112.5
DOI: 10.17238/PmJ1609-1175.2016.4.14–16И
DOI: 10.17238/PmJ1609-1175.2016.4.14–16И
В. Толстенок, М.Ю. Флейшман, Е.В. Слободенюк
Дальневосточный государственный медицинский университет (680000, г. Хабаровск, ул. Муравьева-Амурского, 35)
Дальневосточный государственный медицинский университет (680000, г. Хабаровск, ул. Муравьева-Амурского, 35)
Широкий спектр биологической активности регуляторных пептидов семейства глипролинов позволяет считать их перспективными фармагентами. Выявлена способность пептидов глипролинового ряда проявлять противоязвенную активность. Трипептид проглипрол обладает ею в большей степени, что позволяет говорить о возможности создания на его основе нового лекарственного препарата. В работе рассмотрены общие представления о регуляторных пептидах, приведены некоторые литературные данные о влиянии пептидов семейства глипролинов и пептида семакс на процессы язвообразования, а также суммированы возможные механизмы действия олигопептидов.
Ключевые слова: регуляторные пептиды, проглипрол, семакс, язвенная болезнь.
Ключевые слова: регуляторные пептиды, проглипрол, семакс, язвенная болезнь.
В поддержании гомеостаза организма активно участвуют нервная, иммунная и эндокринная системы. Средст‑ вом коммуникации между ними служат регуляторные пептиды [3]. Эти биологически активные вещества помогают запускать первичную ответнуюреакцию на внешние и внутренние факторы, воздействующие на организм [7, 28]. Число известных биологически ак‑ тивных олигопептидов природного происхождения на сегодняшний день превышает десять тысяч [11]. Они участвуют в многочисленных биохимических процессах, влияя в том числе на регуляцию, дифференцировку и межклеточные взаимодействия [24, 29, 30]. Наличие эндогенных регуляторных пептидов в организме и раз‑ нообразие их функций обусловило возникновение ги‑ потезы о «функционально‑непрерывной совокупности (континууме) эндогенных природных олигопептидов», сформулированной И.П. Ашмариными М.Ф. Обуховой [2, 11]. Предполагается, что основным механизмом их проникновения в клетку служит пиноцитоз [32]. Вза‑ имодействие пептидов с организмом было изучено на разных уровнях организации живого [1, 31]. Глипро‑ лин проглипрол (PGP – ProGlyPro) взаимодействует с различными типами рецепторов. Этот олигопептид снижает выраженность гиперактивации дофаминовой системы при введении агониста дофаминовых рецеп‑ торов апоморфина. Более выраженные эффекты по‑ лучены при его введенииin vitro, чем in vivo [17]. PGP взаимодействует с α‑адренорецепторами, ослабляя адренергические влияния. Показано, например, сни‑ жение тонуса аорты при предварительном стимулиро‑ вании его норэпинефрином [5]. Глипролины обладают широким спектром биологической активности, в том числе способны влиять на процессыязвообразования. Язвенная болезнь – распространенное заболевание желудочно‑кишечного тракта, занимающее доминиру‑ ющее положение среди патологийданной системы [14]. В национальном руководстве по гастроэнтерологии уточняется, что это заболевание часто рецидивиру‑ ющее, с возможностью хронизации патологического процесса [12]. Большую роль в патогенезе язвенной болезни играет бактериальный фактор – Helicobacter pylori [13]. Средипричин ее развитияназывают также и генетическую предрасположенность [18]. Реализует‑ ся такая генетическая «программа» при влиянии ряда неблагоприятных факторов, в том числе – нестеро‑ идных противовоспалительных препаратов (НПВП) [8]. Последние служат препаратами выбора при рев‑ матизме и некоторых других заболеваниях. Местным механизмом язвообразования при воздействии НПВП считают запуск процессов перекисного окисления ли‑ пидов [19, 23]. По мнению А.В. Калинина[13], главным спусковым механизмом язвенной болезни может стать дисбаланс между факторами «агрессии» и «защиты» слизистой оболочки желудка и 12‑перстной кишки. Длительный прием НПВП повышает риск возник‑ новения нежелательных побочных эффектов (язво‑ образования) в 3–10 раз [33]. В 2004 г. ВОЗ был состав‑ лен ранжированный список препаратов этой группы по относительному риску возникновения осложнений при курсовом приеме: индометацин (относительный риск – 2,25), напроксен (относительный риск – 1,83), диклофенак (относительный риск – 1,73),пироксикам (относительный риск – 1,66), теноксикам (относитель‑ ный риск – 1,43), ибупрофен(относительный риск – 1,43) и мелоксикам (относительный риск – 1,24).
Современная фармакотерапия язвенной болезни предполагает комплексный подход [9], где есть ме‑ сто и регуляторным пептидам. Например, даларгин (Tyr‑D‑Ala‑Gly‑Phe‑Leu‑Arg) являетсяофицинальным лекарственным средством. Также имеются данные о влиянииглипролинов, в том числе PGP, на процессы язвообразования. Действие пептидов данного семей‑ ства изучено на некоторых моделях язвообразования, в том числе на модели НПВП‑индуцируемой гастро‑ патии [29]. Наибольшую противоязвенную активность здесь проявили PGP и гексапептид GlyProGlyProGlyPro (GPGPGP) [21].
Глипролины воздействуют на гомеостаз слизистой оболочки желудка через несколько факторов защи‑ ты. Прежде всего, это влияние через симпатическую нервную систему: усилениекрово‑ и лимфотока в сли‑ зистой оболочке, стимуляция секреции бикарбонатов и слизеобразования [10, 13, 20]. PGP уменьшает эффек‑ ты агрессивных факторов: кислой секреции (базаль‑ ной и стимулированной), а также провоспалительной активации тучных клеток [26, 27]. З.В. Бакаеваи др. [6] сравнивали гастропротектив‑ ные свойства семакса и его метаболитов, в том числе PGP, на этанольной, стрессорной и водоиммерсионной моделях язвообразования. Пептиды вводились экспе‑ риментальным животным внутрибрюшинно. Оказа‑ лось, что в дозе 0,37 мкмоль/кг PGP снижал площадь повреждений слизистой оболочки желудка на 40 %, тогда как семакс – на 80 %. В дозе 3,7 мкмоль/кг оба пептида проявлялиодинаковый противоязвенный эф‑ фект (снижение площади повреждения на 80 %).
К.Е. Багликова и др. [4] исследовали замещение в структуре глипролина аминокислоты пролин (Pro) гидроксипролином (Hyp) на этаноловой модели язво‑ образования. В эксперименте животным вводили пеп‑ тиды как внутрибрюшинно, так и внутрижелудочно (3,7 мкмоль/кг и 0,37 мкмоль/кг). Были исследованы глипролиныструктуры GP, PG, PGP, GPG, PGPG, GPGP, GPGPGP, PGPGP,PGPPGP, а такжеих аналоги HypG, GHyp, HypGP, PGHyp. Из девяти исследованных соеди‑ нений повышение устойчивости слизистой оболочки желудка при этаноловой модели язвообразования продемонстрировали только четыре– PG, PGP, GPGP, GPGPGP. Гидроксипролин‑содержащие пептидыока‑ зались неэффективны. Замена в пептиде PGP по C‑ или N‑концу на аминокислоту Hyp, не уменьшало площади язв, а наоборот индуцировало ее увеличение.
Влияние PGP и его ацетилированной формы Ac‑ PGP на экспрессию генов цитокинов изучали на эта‑ ноловой модели язвообразования [22]. Определяли активность мРНК десяти цитокинов: α‑интерферон, интерлейкины 1β, 2, 4, 6, 8, 10 и 12, фактор некроза опухоли‑α. Было установлено, что трипептид PGP в отличие от Ac‑PGP снижал площадь язв на 38 %. Через час после его введения увеличивалось число животных с экспрессией гена интерлейкина‑1β. Также было показано, что Ac‑PGPугнетает экспрессию генов α‑интерферона и фактора некроза опухоли‑α. Авторы предполагают, что эти цитокины освобождают актив‑ ные формы кислорода,что в свою очередь может вести к нарушению гомеостазаслизистой оболочки желудка. В связи с этим актуальным остается вопрос: почему Ac‑PGP не обладает противоязвенным эффектом? Также интересно то, что глипролин PG оказывает ан‑ тиульцерогенный эффект на моделях язвообразования с периферическим механизмом патогенеза. Пептиды PGP и GPGPGP имеют и центральные, и перифериче‑ ские механизмы действия [15, 16, 25].
Изучение регуляторных пептидовсемейства глипролинов проходит на протяжении длительного вре‑ мени и актуально на сегодняшний день по нескольким причинам. Во‑первых, глипролины имеют широкую базу экспериментальных исследований, в том числе и на различныхмоделях язвообразования. Во‑вторых, пополняется база данных для изученияновых структур глипролинов; PGP уже рассматривается как перспек‑ тивное лекарственное средство при язвообразовании. В‑третьих, для НПВП‑гастропатий – широко рас‑ пространенной патологии – может быть разработана лекарственная форма, содержащая PGP.
Современная фармакотерапия язвенной болезни предполагает комплексный подход [9], где есть ме‑ сто и регуляторным пептидам. Например, даларгин (Tyr‑D‑Ala‑Gly‑Phe‑Leu‑Arg) являетсяофицинальным лекарственным средством. Также имеются данные о влиянииглипролинов, в том числе PGP, на процессы язвообразования. Действие пептидов данного семей‑ ства изучено на некоторых моделях язвообразования, в том числе на модели НПВП‑индуцируемой гастро‑ патии [29]. Наибольшую противоязвенную активность здесь проявили PGP и гексапептид GlyProGlyProGlyPro (GPGPGP) [21].
Глипролины воздействуют на гомеостаз слизистой оболочки желудка через несколько факторов защи‑ ты. Прежде всего, это влияние через симпатическую нервную систему: усилениекрово‑ и лимфотока в сли‑ зистой оболочке, стимуляция секреции бикарбонатов и слизеобразования [10, 13, 20]. PGP уменьшает эффек‑ ты агрессивных факторов: кислой секреции (базаль‑ ной и стимулированной), а также провоспалительной активации тучных клеток [26, 27]. З.В. Бакаеваи др. [6] сравнивали гастропротектив‑ ные свойства семакса и его метаболитов, в том числе PGP, на этанольной, стрессорной и водоиммерсионной моделях язвообразования. Пептиды вводились экспе‑ риментальным животным внутрибрюшинно. Оказа‑ лось, что в дозе 0,37 мкмоль/кг PGP снижал площадь повреждений слизистой оболочки желудка на 40 %, тогда как семакс – на 80 %. В дозе 3,7 мкмоль/кг оба пептида проявлялиодинаковый противоязвенный эф‑ фект (снижение площади повреждения на 80 %).
К.Е. Багликова и др. [4] исследовали замещение в структуре глипролина аминокислоты пролин (Pro) гидроксипролином (Hyp) на этаноловой модели язво‑ образования. В эксперименте животным вводили пеп‑ тиды как внутрибрюшинно, так и внутрижелудочно (3,7 мкмоль/кг и 0,37 мкмоль/кг). Были исследованы глипролиныструктуры GP, PG, PGP, GPG, PGPG, GPGP, GPGPGP, PGPGP,PGPPGP, а такжеих аналоги HypG, GHyp, HypGP, PGHyp. Из девяти исследованных соеди‑ нений повышение устойчивости слизистой оболочки желудка при этаноловой модели язвообразования продемонстрировали только четыре– PG, PGP, GPGP, GPGPGP. Гидроксипролин‑содержащие пептидыока‑ зались неэффективны. Замена в пептиде PGP по C‑ или N‑концу на аминокислоту Hyp, не уменьшало площади язв, а наоборот индуцировало ее увеличение.
Влияние PGP и его ацетилированной формы Ac‑ PGP на экспрессию генов цитокинов изучали на эта‑ ноловой модели язвообразования [22]. Определяли активность мРНК десяти цитокинов: α‑интерферон, интерлейкины 1β, 2, 4, 6, 8, 10 и 12, фактор некроза опухоли‑α. Было установлено, что трипептид PGP в отличие от Ac‑PGP снижал площадь язв на 38 %. Через час после его введения увеличивалось число животных с экспрессией гена интерлейкина‑1β. Также было показано, что Ac‑PGPугнетает экспрессию генов α‑интерферона и фактора некроза опухоли‑α. Авторы предполагают, что эти цитокины освобождают актив‑ ные формы кислорода,что в свою очередь может вести к нарушению гомеостазаслизистой оболочки желудка. В связи с этим актуальным остается вопрос: почему Ac‑PGP не обладает противоязвенным эффектом? Также интересно то, что глипролин PG оказывает ан‑ тиульцерогенный эффект на моделях язвообразования с периферическим механизмом патогенеза. Пептиды PGP и GPGPGP имеют и центральные, и перифериче‑ ские механизмы действия [15, 16, 25].
Изучение регуляторных пептидовсемейства глипролинов проходит на протяжении длительного вре‑ мени и актуально на сегодняшний день по нескольким причинам. Во‑первых, глипролины имеют широкую базу экспериментальных исследований, в том числе и на различныхмоделях язвообразования. Во‑вторых, пополняется база данных для изученияновых структур глипролинов; PGP уже рассматривается как перспек‑ тивное лекарственное средство при язвообразовании. В‑третьих, для НПВП‑гастропатий – широко рас‑ пространенной патологии – может быть разработана лекарственная форма, содержащая PGP.